2Department of Medical Genetics, Süleyman Demirel University School of Medicine, Isparta, Turkey
3Department of Medical Pharmacology, Yıldırım Beyazıt University School of Medicine, Ankara, Turkey
4Department of Medical Pharmacology, Hacettepe University School of Medicine, Ankara, Turkey
5Department of Medical Genetics, Adnan Menderes University School of Medicine, Aydın, Turkey
Abstract
Objective: Human cytochrome P450 2C9 (CYP2C9), CYP2C19, and CYP2D6 (corresponding to rat CYP2C11, CYP2C6V, and CYP2D3, respectively) are the major enzymes responsible for the metabolism of a wide range of drugs and chemicals. Changes in CYP efficiency are associated with disease susceptibility that can lead to drug toxicity or ineffective therapy. We aimed to examine the effects of lipopolysaccharide (LPS)-induced endotoxemia on gene expressions of hepatic microsomal CYP enzymes in rats.
Material and Methods: Male Wistar albino rats were allocated into two subgroups of control and LPS. Saline or LPS (10 mg/kg) of same volume (1 mL/kg) was intraperitoneally (i.p.) injected into rats. After 4 hours, liver tissues were removed. Hepatic mRNA expressions of the CYP enzymes were quantitatively analyzed using real-time polymerase chain reaction (PCR).
Results: Hepatic gene expressions of CYP2C11 and CYP2C6V decreased (3.35 and 2.25 fold, respectively) in the endotoxemic rats; however, CYP2D3 expression did not change.
Conclusion: Our results revealed that endotoxemia changes CYP2C11- and CYP2C6V-mediated drug metabolism. Therefore, drug dosage must be cautiously adjusted in the patients with endotoxemia and sepsis.
2Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, Isparta, Türkiye
3Yıldırım Beyazıt Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı, Ankara, Türkiye
4Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı, Ankara, Türkiye
5Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, Aydın, Türkiye
Amaç: İnsan sitokrom P450 2C9 (CYP2C9), CYP2C19 ve CYP2D6 (sıçanlardaki karşılıkları sırasıyla; CYP2C11, CYP2C6V ve CYP2D3) enzimleri, çok sayıdaki ilacın ve kimyasalın metabolizmasından sorumlu olan ana enzimlerdir. CYP enzim etkinliğindeki değişimler, ilaç toksisitesine veya tedavi yetersizliğine neden olarak hastalığa karşı duyarlılığı etkileyebilir. Bu bilgiler ışığında, sıçanlarda lipopolisakkarit (LPS) ile indüklenen endotoksemi modeli oluşturarak hepatik mikrozomal CYP enzim ekspresyonlarındaki değişimini araştırmayı amaçladık.
Gereç ve Yöntemler: Wistar albino cinsi erkek sıçanlar kontrol ve LPS olmak üzere iki alt gruba ayrılmıştır. Aynı hacimdeki (1 mL/kg) salin solüsyonu veya LPS maddesi (10 mg/kg) intraperitoneal yolla sıçanlara enjekte edilmiştir. Bu uygulamadan dört saat sonra karaciğer dokuları çıkarılmıştır. CYP enzimlerinin karaciğer mRNA gen ekspresyonları, eş zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu (PZR) ile nicel olarak analiz edilmiştir.
Bulgular: CYP2C11 ve CYP2C6V’nin karaciğer gen ekspresyonu endotoksemik sıçanlarda 3,35 ve 2,25 kat azalmıştır, ancak CYP2D3 ekspresyonu değişmemiştir.
Sonuç: Bulgularımız endotokseminin CYP2C11 ve CYP2C6V aracılı ilaç metabolizmasını değiştirdiğini ortaya koymuştur. Bu nedenle endotoksemi ve sepsis bulgusu olan hastalarda bu enzimlerle metabolize edilen ilcaları kullanırken doz ayarlamasına dikkat edilmelidir.